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Immunogenicità dell’acido ialuronico

acido ialuronico

Immunogenicità dell’acido ialuronico

 

L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano naturale, presente nella matrice extracellulare, favorevole ad ospitare e ad interagire con le cellule dell’organismo. Presente in tutti i tessuti umani con identica struttura, la sua totale assenza di antigenicità ed immunogenicità lo rende uno dei prodotti più utilizzati in diversi campi della medicina nonché la scelta ideale tra i filler.

Tra le sue principali funzioni vi sono quella riempitiva e quella idratante. Essendo in grado di stimolare la neo-collagenogenesi, dopo un’iniezione e una successiva attivazione dei fibroblasti dermici, permette la formazione di collagene fibrotico come risultato dell’espansione meccanica dei tessuti. Grazie alla sua proprietà di legare le molecole d’acqua e di formare delle conformazioni estese del gel anche a più basse concentrazioni, idrata i tessuti mirando all’aumento del turgore della pelle.

Le procedure estetiche con utilizzo di acido ialuronico ne aumentato sempre più la popolarità. Secondo l’International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS), si conta infatti che ne siano state eseguite oltre 4,3 milioni nel 2019 (+15,7% rispetto al 2018)e, stando all’American Society for Dermatologic Surgery (ASDS), i chirurghi dermatologi hanno eseguito, sempre nello stesso anno, 2,7 milioni di iniezioni di filler dermici.

Purtroppo l’esecuzione di tali procedure si è trasformata in una forma molto redditizia di attività lucrativa, permessa anche dall’assenza di norme legali in molti Paesi.

L’offerta è aumentata esponenzialmente, e per questo spesso eseguita senza formazione o qualifiche  adeguate, e con proposte di  preparazioni a prezzi molto competitivi (ma anche scarse o non approvate dalla FDA o dall’EMA). Esemplificativa una ricerca condotta in Belgio la quale ha mostrato come 14 campioni, testati per sospetto di illegalità, siano stati trovati con una quantità di prodotto notevolmente inferiore rispetto a quella specificata sulla confezione, ed effettuate con procedure non registrate. Tale situazione costituisce un fattore di rischio per i pazienti e un rischio di patogenesi e reazioni avverse.

A tutto ciò si aggiunge l’attuale situazione pandemica da COVID-19 che ci spinge a porci  quesiti relativi ai  potenziali meccanismi di reazioni immunitarie avverse all’acido ialuronico a seguito delle vaccinazioni contro SARS- CoV-2.

Attualmente non abbiamo una risposta, ma ciò che possiamo e dobbiamo fare è analizzare  la letteratura scientifica,  provando a  sistematizzare le possibili problematiche diagnostiche e terapeutiche e  le diverse reazioni nei pazienti.

 

Acido Ialuronico, tecnologie di produzione e additivi: perché si attiva la risposta immunitaria

 

Abbiamo già parlato delle proprietà dell’ Acido Ialuronico, (per approfondire l’argomento leggi il mio articolo sulla ialuronidasi HYPERLINK -articolo ialuronidasi) e del fatto che presenti proprietà sia pro-, sia antinfiammatorie, in grado di promuovere o inibire la migrazione cellulare e di  attivarne o impedirne la divisione e la differenziazione.
Non è stato invece raggiunto un consenso uniforme sulla classificazione dell’acido ialuronico in termini di dimensione molecolare, ma si può ugualmente presumere che, in quanto non organo-specifico e specie-specifico, non causi reazioni allergiche. Tuttavia, è bene ricordare  che il prodotto iniettato include additivi e che questi possono attivare la risposta immunitaria.

Emivita

La quantità totale di acido ialuronico in una persona di 70 kg è di circa 15 g ( di cui il 50% della quantità totale è conservato nella pelle) e il suo tasso di ricambio personale medio è 5 g/giorno.[22, 26]. Per tale motivo, l’acido ialuroniconaturale non modificato avrebbe un’emivita di sole 12 ore prima di essere scisso da ialuronidasi, enzimi tissutali naturali e specie reattive dell’ossigeno.

Al fine di prolungarne la stabilità e produrre molecole più grandi che ne garantiscano il prolungamento del tempo residuo nei tessuti (all’incirca alcuni mesi), è stato sviluppato il cosiddetto “crosslinking delle catene”. Cambiando la conformazione naturale delle sue molecole, tale “crosslinking” finisce per combinare una maggiore proporzione di acido ialuronico a basso peso molecolare e una minore proporzione di acido ialuronico ad alto peso molecolare. Nel coinvolgere particolari polimeri con la formazione di legami covalenti, gli additivi che si trovano inseriti nell’acido ialuronico non fanno altro che diventare un possibile antigene che stimola la risposta immunitaria.

Contaminazione del prodotto

Attualmente i preparati di acido ialuronico sono prodotti attraverso fermentazione batterica da ceppi specifici dello Streptococco (Streptococcus equi o Streptococcus zooepidemicus), riducendo il rischio di immunogenicità rispetto a preparati di origine animale ampiamente utilizzati. Non è tuttavia eliminata la contaminazione con molecole di proteine, acidi nucleici batterici e stabilizzanti, i quali potrebbero diventare antigeni. La loro formazione stimola la risposta immunitaria dell’ospite, con una conseguente ipersensibilità ai prodotti con acido ialuronico. Per questo motivo la tecnologia di produzione di filler si è concentrata molto sulla riduzione della contaminazione del prodotto.

Componenti del biofilm

Secondo un’altra ipotesi, la risposta immunitaria all’Acido Ialuronico potrebbe essere innescata dai componenti del biofilm batterico che vengono trasportati nei tessuti al momento dell’iniezione del prodotto, producendo l’infiammazione.Nello specifico, si ricorda che il biofilm è composto da batteri, dai loro nutrienti e dai prodotti del loro metabolismo, comprendendo anche specie non patogene che colonizzano la pelle sana o le mucose (ad esempio,Cutibacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis), confermate dai test di reazione a catena della polimerasi. Il loro metabolismo può essere rallentato nel biofilm, evitandone l’influenza, ma  in realtà possono rimanere dormienti per molti anni ed  essere successivamente  attivati da fattori esterni,  provocando una risposta infiammatoria.

Spesso è difficile confermare la presenza dell’agente infettivo nelle colture a causa del loro distinto carattere a crescita lenta e dal fatto che sono conosciute come varianti di piccole colonie, rendendo difficile la distinzione tra un’infiammazione innescata da biofilm batterico e un’ipersensibilità a insorgenza ritardata.

Il meccanismo dei superantigeni

In alcuni casi, l’Acido Ialuronico può stimolare una risposta infiammatoria attraverso il meccanismo superantigenico, il quale non segue la fase primaria dell’infiammazione, ma può innescare l’attivazione clonale del 40% delle cellule “NKT”. L’attivazione di questi linfociti T porta al rilascio di grandi quantità di citochine pro-infiammatorie. Un meccanismo simile si osserva anche nell’asma, nella broncopneumopatia cronica ostruttiva e nella polmonite in corso di COVID-19.

Tipi di ipersensibilità all’acido ialuronico 

L’introduzione di prodotti altamente purificati ha fatto sì che il verificarsi di eventi avversi sia sceso dallo 0,7% allo 0,02%. Tuttavia, l’uso di filler di acido ialuronico che combinano catene di acido aaluronico ad alto e basso peso molecolare hanno contribuito ad una percentuale più alta di eventi avversi. I primi dati relativi a tali reazioni sono stati presentati in un rapporto sull’uso del Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid (NASHA).

Bitterman- Deutsch e colleghi hanno classificato le cause di reazioni avverse e di complicanze possibili, includendo: qualità del prodotto (non registrato dalla FDA dell’EMA), tecnica inadeguata della procedura e sensibilità immunitaria individuale del paziente. Altri esperti hanno tentato di definire le reazioni all’acido ialuronico in base al momento della comparsa post-procedura: “precoce” (<14 giorni); “tardiva” (da >14 giorni a 1 anno); “ritardato” (>1 anno).

Altri autori, invece, hanno classificato le reazioni in precoci (fino a una settimana), intermedie (da una settimana a un mese) e tardiva (oltre un mese). Attualmente, a questo proposito, le reazioni tardive e ritardate sono considerate come un’unica entità denominata “reazioni infiammatorie ritardate” (DIR) poiché la loro causa di solito non è ben definita e il trattamento è indipendente dall’eziologia.

Reazioni immediate

Edema da rilascio di istamina

L’edema transitorio, che si verifica immediatamente nel sito di iniezione dopo la procedura, può essere dovuto al meccanismo di rilascio di istamina in pazienti predisposti a reazioni allergiche di tipo 1, e manifestarsi con una reazione cutanea di tipo orticaroide indotta da stimoli fisici.

Si manifesta solo pochi minuti dopo la somministrazione e a seguito di una lesione meccanica da mastociti; successivamente mediatori pro-infiammatori portano all’edema tissutale e alla formazione di un pomfo. Un ciclo di trattamento antistaminico di solito è sufficiente, tenendo conto del fatto che maggiore è la lesione cutanea dovuta a una procedura estetica, più grande sarà l’edema che può svilupparsi.

Le zone del viso che sembrano particolarmente soggette allo sviluppo di edema sono labbra, aree periorbitali e buccale.

Al fine di ridurre il rischio si raccomanda di evitare somministrazioni di grandi quantità di filler, infiltrazioni di anestesia, massaggi aggressivi e preparazioni con additivi fortemente igroscopici (mannitolo, destrano), anche perché l’edema potrebbe essere causato dalle proprietà igroscopiche dell’ acido ialuronico.

Reazioni di ipersensibilità di tipo I (angioedema)

È stato descritto un caso di ipersensibilità con angioedema dopo la somministrazione di Restylane (NASHA) nel labbro superiore: in questo caso al paziente è stata somministrata lidocaina al 2%, che potrebbe innescare reazioni di ipersensibilità di tipo I. Viceversa, la somministrazione sistemica di corticosteroidi ha fatto poi regredire l’edema entro 4 giorni. In questi casi, una reazione in rapido sviluppo può essere dovuta ad un’ipersensibilità o alla contaminazione residua delle proteine dei batteri che sintetizzano l’Acido Ialuronico.

Reazioni precoci

Turkmani e colleghi pubblicarono degli studi in cui descrivevano donne di età compresa tra 22 e 65 anni sottoposte a procedure con Acido Ialuronico prodotto da varie aziende, che presentavano eritema ed edema doloroso del viso nei siti dei filler iniettati. In tutti i casi le reazioni erano iniziate solo 3-5 giorni dopo una malattia simil-influenzale (febbre, mal di testa, mal di gola, tosse e affaticamento), sebbene tutte fossero già state sottoposte a somministrazione di Acido Ialuronico (da 2 a 6 volte) 4 anni prima. In casi come questi, per quanto non siano disponibili studi in letteratura che lo attestino, la presentazione clinica delle reazioni descritte (esantema eritematoso-edematoso o esantema simil-orticaria con manifestazioni sistemiche) somiglia a una reazione di tipo III.

Reazioni ritardate

Reazioni infiammatorie ritardate (DIR)

Secondo la letteratura sono numerose le complicanze ritardate, a seguito di iniezioni di acido ialuronico.
Ogni autore le ha classificate in base all’esperienza clinica, dunque non è stata sviluppata ancora una terminologia o una classificazione comune per descriverle: Beleznay e colleghihanno parlato di “Delayed-Onset Nodules” nel 2015; Un grupppo di dermatologi brasiliani, invece, di “Persistent Intermittent Delayed Swelling” (PIDS) nel 2017; Snozzi e colleghi di “Late Inflammatory Response Syndrome” (LIRS).

Un altro termine, proposto nel 2020, è stato “Reazioni Infiammatorie Ritardate” (DIR), le quali, secondo Chung e colleghi, include 4 tipi di reazioni:

1) reazioni di ipersensibilità di tipo III;

2) granulomatose da corpo estraneo;

3) da  biofilm;

4) infezioni atipiche.

Epidemiologia 

La frequenza di reazioni avverse è variabile. Recentemente è stato pubblicato un documento scritto da ricercatori israeliani, i quali, sulla base di un questionario, hanno valutato il numero di eventi avversi sotto forma di DIR.

Il questionario, compilato da 334 medici che somministrano acido ialuronico, ha rivelato che quasi la metà di essi non hadiagnosticato il DIR, mentre l’11,4% ha osservato tali reazioni più di 5 volte.

Allergan. Le reazioni scatenate da questi prodotti sono state molto ben documentate durante le prove di registrazione condotte per valutarne la sicurezza.

Juvederm Voluma. E’ stata riportata  1 reazione in circa l’1% dei 103 pazienti monitorati per 24 mesi dopo la somministrazione.

Juvederm Volbella. In questo caso è stata osservata una percentuale più elevata, specificando che il prodotto era stato somministrato nelle aree del canale lacrimale e delle labbra. Reazioni ricorrenti (3,17 episodi in media) durate fino a 11 mesi, si sono verificate nel 4,25% dopo una media di 8 settimane.

Vycross. L’analisi più recente del follow-up di 2 anni di oltre mille pazienti trattati con questi filler ha rivelato la presenza di noduli ritardati nell’1%.

In conclusione, sebbene non ci sia ancora alcuna definizione precisa che attesti realmente di reazioni infiammatorie ritardate, si può dire che il verificarsi delle DIR calcolate sulla base della ricerca prospettica è stato dell’1,1% annuo, mentre nella ricerca retrospettiva è stata inferiore all’1% nel periodo da 1 a 5,5 anni.

Patomeccanismo

Le reazioni infiammatorie ritardate (DIR), secondarie a somministrazioni tissutali di filler, si sviluppano dopo almeno 2-4 settimane a seguito di un’iniezione di acido ialuronico, sotto forma di episodi ricorrenti di edema solido localizzato con eritema e dolorabilità o sotto forma di noduli sottocutanei (caldi al tatto e con pelle circostante viola o brunastra) nel sito di iniezione. Tali reazioni, verificatesi nella maggior parte dei pazienti anche in caso di precedente somministrazione di acido ialuronico, indipendentemente dal tipo di filler o dal numero di iniezioni, sono risultati essere un elemento significativo del quadro clinico della reazione.

Le lesioni erano più comuni nelle persone a cui era stato precedentemente iniettato un volume maggiore di acido ialuronico; l’edema risultava più visibile dopo il risveglio e migliora leggermente durante il giorno. Alcuni pazienti (circa 40%) hanno sviluppato anche concomitanti manifestazioni simil-influenzali; in altri casi ancora tali reazioni sono state  correlate a contaminazione con DNA, proteine, endotossine batteriche, anche a concentrazioni inferiori di acido ialuronico.

L’eparina a basso peso molecolare può agire in modo diretto o tramite molecole infettive correlate (biofilm) in individui geneticamente predisposti. Tuttavia, lo sviluppo di noduli infiammatori in aree situate a una certa distanza dal sito di iniezione, la resistenza della lesione al trattamento antibiotico di lunga durata e l’esclusione di un’infezione agente (colture e test PCR) sollevano dubbi sul ruolo stesso del biofilm.

L’efficacia del trattamento con ialuronidasi e la dipendenza dal volume di acido ialuronico somministrato suggeriscono anche il meccanismo dell’ipersensibilità ritardata. Si è visto, tra l’altro, non solo che l’inizio della reazione che si verifica a seguito di un’infezione o di una lesione porta all’aumento dell’interferone sierico, il quale può esacerbare le infiammazioni precedentemente presenti, ma anche che le lesioni nodulari infiammatorie DIR-correlate si sviluppano nel periodo compreso tra 3 e 5 mesi dopo l’iniezione di filler di eparina ad alto peso molecolare (con proprietà antinfiammatorie), poi disintegrata e convertita in eparina a basso peso molecolare con proprietà pro-infiammatorie.

In ogni caso, l’insorgenza di una reazione è più comunemente innescata da un altro processo infettivo (sinusite, infezione del tratto urinario, infezioni respiratorie, infezioni dentali), lesioni facciali e procedure odontoiatriche.Tenendo conto poi anche del fatto che ogni episodio era dovuto ad un fattore scatenante infettivo, si può ipotizzare che l’inizio della risposta sia stato provocato anche da una vaccinazione.

Diagnostica

Da un punto di vista diagnostico, si può affermare che le lesioni correlate a DIR sono di carattere infiammatorio nodulare e dovrebbero essere differenziate da noduli causati da biofilm, ascessi (ammorbidimento, fluttuazione), reazioni granulomatose (noduli duri, infiammatori).

Chung e colleghi hanno proposto l’esecuzione di un test cutaneo con un prodotto a base di acido ialuronico prima della procedura pianificata, sebbene il tempo necessario per interpretare i risultati del test sarebbe di 3-4 settimane.Hanno raccomandato tale test in particolare nelle persone in cui precedentemente si sono già verificati eventi avversi: se il test dà risultato positivo, il paziente non deve essere trattato nuovamente con lo stesso filler di acido ialuronico, ma, al contempo, potrebbe non eliminare tutte le reazioni poiché risultato di un fattore scatenante (ad esempio, un’infezione concomitante) che può verificarsi in qualsiasi momento.Rispetto a tutte le procedure da prediligere e tra cui scegliere, gli autori si soffermano principalmente sulle seguenti:

Work-up diagnostico. Mira a coinvolgere principalmente l’esclusione di un’infezione sottostante e richiede per il nodulo infiammatorio un’incisione e un drenaggio, mentre il suo contenuto viene testato per un’infezione con batteri aerobici e anaerobici, bacilli e funghi prima dell’attuazione di qualsiasi trattamento;

Metodo PCR. Molto utile nella diagnostica dei bacilli perché particolarmente difficili da coltivare;

Esame istopatologico. Rivela le caratteristiche della dermatite granulomatosa (granuloma epitelioide istiocitario, numerose cellule giganti multinucleate che circondano materiale amorfo);

Colture. Gli studi in letteratura riportano i risultati negativi delle colture testate per funghi, batteri e infezioni da micobatteri, così come il risultato negativo di una reazione a catena della polimerasi (PCR);

Ecografia. Facilita la valutazione della densità del filler, si segnala come una buona metodica diagnostica non invasiva perché visualizza la presenza di acido ialuronico associato al diffuso aumento di spessore e l’aumentata ecogenicità del tessuto sottocutaneo circostante.

In caso di reazioni avverse, il paziente dovrebbe sottoporsi a test di laboratorio: emocromo completo, proteina C-reattiva e velocità di eritrosedimentazione (VES). In caso di reazioni precoci e ritardate, invece, si consiglia di eseguire ecografia, colture (aspirati) e biopsia (anche il tessuto deve essere mandato per essere coltivato), preferibilmente prima di iniziare qualsiasi trattamento.

Trattamento

Attualmente non vi è un consenso uniforme rispetto alla gestione dei casi di ipersensibilità da acido ialuronico. Il trattamento delle complicanze differisce a seconda dell’esperienza del medico e delle sviluppate procedure per la gestione. Il consiglio è comunque di trattare le complicanze con antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei e corticosteroidi sistemici, ricordando che gli antistaminici non sono efficaci in reazioni causate da diverso patomeccanismo. La rimozione dell’allergene che stimola lo sviluppo dell’ipersensibilità è l’opzione più favorevole da intraprendere e può essere ottenuta tramite l’uso di ialuronidasi.Si raccomanda, in ogni caso, di introdurre una terapia antibiotica sistemica con iniezioni intralesionali di ialuronidasi per rimuovere l’allergene.

Per i noduli provocati da biofilm, è importante rimuovere il filler, per cui la ialuronidasi (molto efficace nell’abbattere la matrice) dovrebbe essere usata 24-48 ore dopo l’introduzione degli antibiotici. Per gli antibiotici viene raccomandato da molti medici l’uso di ciprofloxacina orale (500- 750 mg due volte al giorno) con tetraciclina o macrolide per 3-6 settimane, mentre altri prediliggono un trattamento con antibiotici ad ampio spettro (doxacillina o rifampicina per almeno 3 settimane) in combinazione con iniezioni multiple di ialuronidasi (30-100 unità intralesionali).Vari autori hanno inoltre proposto iniezioni intralesionali di GCS (triamcinolone acetonide) oprednisone orale. Il prednisone (poi down-titolato), invece, è stato più comunemente raccomandato come trattamento orale con una dose di 40 mg/die per 3 giorni.

Artizi e colleghi hanno previsto la somministrazione intralesionale di 5-FU, radiofrequenza, terapia laser o evacuazione del filler. La cooperazione di Artizi con altri medici di 10 paesi che hanno somministrato acido ialuronico, ha portato allo sviluppo di un algoritmo terapeutico di DIR nel 2020: essi hanno proposto che il trattamento di prima linea dovrebbe includere 3-6 settimane di fluorochinoloni (ciprofloxacina 2 × 500 mg) con tetraciclina (minociclina 1×100 mg) o macrolidi (azitromicina 2×250 mg per 6 giorni o claritromicina 2×500 mg). Se non è raggiunto un miglioramento entro 2-3 settimane, hanno proposto l’uso della ialuronidasi (30-100 unità per nodulo), raccomandando che il trattamento inizi con 5 unità di ialuronidasi, da raddoppiare e/o ripetere (10-20 U per una singola iniezione in un sito di <2,5 mm o 2-4 punti di iniezione, 10-20 U ciascuno per dimensioni del sito di 2,5 mm-1 cm) in caso di filler più resistenti (ad esempio, la famiglia Vycross prodotta da Allergan), sebbene possano essere gestite anche con la somministrazione intralesionale di triamcinolone acetonide (10 mg/mL) o una miscela 1:1:1 di 5-FU:GC (soluzione salina normale o lidocaina all’1%).

Per i processi di resistenza invece, è stato raccomandato dagli autori di somministrare GC orali alla dose di 0,5-0,75 mg/p.c./giorno per 7-21 giorni con riduzione graduale: se tale gestione non avesse portato ad un miglioramento, sarebbe stato necessario eseguire la biopsia e raccogliere i tamponi per i test colturali. Procedure successive hanno incluso l’immunosoppressione, la terapia laser o la resezione chirurgica del materiale dal nodulo.

 

Reazione da corpo estraneo

Nelle reazioni da corpo estraneo tutti gli impianti iniettati inducono l’afflusso di neutrofili e cellule mononucleate con fagocitosi da macrofagi concentrati e attivazione dei fibroblasti, seguito da deposizione di collagene: questo non è solo una reazione fisiologica ma anche un fenomeno benefico in quanto mantiene il prodotto iniettato in una posizione adeguata. Tale reazione si verifica a causa del fatto che il sistema immunitario non è in grado di eseguire la degradazione enzimatica o la fagocitosi di un corpo estraneo. Nel caso dell’acido ialuronico, il processo di reticolazione della molecola ne aumenta le dimensioni rendendo impossibile la fagocitosi e stimolando la risposta cellulare cronica. I granulomi da corpo estraneo, infatti, non sono una tipica reazione allergica, ma sono causati da un’improvvisa stimolazione della memoria dei macrofagi, anche se non sono state chiarite con precisione le ragioni per lo sviluppo di gravi processi granulomatosi infiammatori. Non è completamente noto il motivo per cui tale reazione si verifica solo in alcuni pazienti (dallo 0,01% all’1,0%)[65] e di solito si sviluppa dopo 6-24 mesi in tutti i siti di iniezione contemporaneamente, con un’incidenza da corpo estraneo dopo l’iniezione variabile dallo 0,02% allo 0,4%.

Il corpo estraneo è tipicamente circondato da cellule giganti multinucleate con infiltrazione linfoistiocitica.Oltre a questo, è stata anche descritta una forma rara che si presenta come cellulite e, comunque, un’eziologia infettiva dovrebbe essere esclusa in caso di fluttuazione.

La somministrazione di ialuronidasi migliora significativamente lo stato clinico, come è stato dimostrato nella ricerca clinica, tanto che possono essere utilizzate iniezioni intralesionali di GCs (ripetute anche ogni 3-4 settimane, se necessario) e, in caso di resistenza, gli stessi possono essere implementati 5-fluorouracile o terapia laser.Nonostante il rischio di atrofia cutanea, la dose iniziale di triamcinolone deve essere elevata (40 mg/mL): l’importante è che venga somministrata nel tessuto del nodulo e non al di sotto. Apparentemente, iniziare il trattamento dei granulomi con basse dosi di triamcinolone (5 e 10 mg/mL) porta alla loro resistenza ed è associato a un rischio di recidiva, per cui occorre ricordare che la resezione chirurgica è il trattamento di scelta in caso di insuccesso del trattamento del granuloma da corpo estraneo con altri metodi.

Sindrome autoimmune/autoinfiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA)

La sindrome autoimmune/autoinfiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA) riguarda uno spettro di disturbi immunitari scatenati dall’esposizione cronica agli adiuvanti. Questi ultimi si inquadrano in sostanze che rafforzano la risposta immunitaria antigene-specifica e si presentano come elementi che includono l’idrossido di alluminio presente nei vaccini (ad es. HBV, influenza), corpi estranei (ad esempio, silicone, acido ialuronico, metacrilato, acido polilattico, paraffina, impianti metallici), microrganismi (EBV) o sostanze tossiche (ad esempio, mercurio, petrolio greggio) onnipresenti. L’insorgenza di ASIA è dovuta a fattori genetici predisponenti (polimorfismo HLA-DRB1), anche se l’effettiva sostanza adiuvante può rimanere non identificata in alcuni pazienti. La patogenesi è associata all’attivazione del recettore di riconoscimento del pattern immunitario innato da parte dell’adiuvante. Come adiuvante, l’acido ialuronico rafforza la risposta immunitaria antigene-specifica, induce il rilascio di citochine infiammatorie e interagisce con i recettori Toll-like e l’inflammasoma. La reazione, invece, porta alla stimolazione della risposta immunitaria innata e adattativa(attivazione delle cellule B policlonali, influenza sull’immunità cellulare) e può scatenare i sintomi dell’autoimmunizzazione o di una malattia autoimmune.

Tra tutte, la reazione al silicone (sostanza neutra) è la reazione ASIA meglio chiarita. Numerosi casi di reazioni autoimmuni sono stati osservati come in presenza di protesi al silicone. Si presentavano principalmente come disturbi indifferenziati del tessuto connettivo, ma anche come lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide (RA), vasculite e sclerosi sistemica. Sono stati poi identificati livelli aumentati di citochine profibrotiche e anticorpi anti- silicone e anti-collagene. Il gruppo di sintomi è comunque vario nei singoli pazienti e i sintomi non sono altamente specifici: si presume che la diagnosi di ASIA possa essere posta se il paziente soddisfa almeno due criteri maggiori o uno maggiore e due minori.

Il rischio di sviluppare ASIA è maggiore negli individui con una storia di reazioni post-vaccinazione, con una tendenza individuale all’autoimmunizzazione (malattie concomitanti), una storia di gravi reazioni allergiche e una storia familiare di malattie autoimmuni. La possibilità di sviluppare ASIA, in ogni caso, dovrebbe essere considerata anche in pazienti con artralgia, mialgia, stanchezza cronica, malattie del sonno, disturbi neurologici/cognitivi e disturbi respiratori e cutanei inspiegabili.

Reazioni avverse ai filler ialuronici e l’epidemia di SARS-CoV-2

Attualmente i preparati di acido ialuronico sono prodotti attraverso fermentazione batterica da ceppi specifici dello Streptococco (Streptococcus equi o Streptococcus zooepidemicus), riducendo il rischio di immunogenicità rispetto a preparati di origine animale ampiamente utilizzati. Non è tuttavia eliminata la contaminazione con molecole di proteine, acidi nucleici batterici e stabilizzanti, i quali potrebbero diventare antigeni. La loro formazione stimola la risposta immunitaria dell’ospite, con una conseguente ipersensibilità ai prodotti con acido ialuronico. Per questo motivo la tecnologia di produzione di filler si è concentrata molto sulla riduzione della contaminazione del prodotto.Sono state esaminate anche reazioni avverse ai filler da acido ialuronico in pazienti precedentemente vaccinate o che avevano contratto un’infezione da COVID -19.

Nello specifico, il verificarsi di reazioni ritardate, sia nei siti di iniezione sia distanti dai siti di somministrazione del vaccino, è stato descritto da Blumenthal e colleghi: l’esame istopatologico della pelle nel sito di una reazione ritardata ha rivelato infiltrazione linfocitica superficiale perivascolare e perifollicolare con presenza di eosinofili e mastociti diffusi.

La prima descrizione è stata fatta da Munavalli e colleghi e si riferiva a casi di reazioni infiammatorie ritardate (DIR) a filler dermici di acido ialuronico nelle donne che avevano effettuato vaccini; solo dopo, in effetti, si sono registrati altri casi: uno si è verificato dopo un’infezione da COVID-19 (guance, labbra e canale lacrimale – Restylane Lift, RestylaneL); un altro dopo la somministrazione della prima dose di un vaccino mRNA-1273  (Moderna, Cambridge MA) (Juvederm VolumaTM nel canale lacrimale e Juvederm Ultra); uno dopo la seconda dose di vaccino BNT162b2 (Pfizer, New York, NY) (nessun dato relativo al tipo di filler); uno ancora dopo lo studio clinico di Fase III mRNA-1273 dopo la somministrazione di placebo (soluzione salina normale).

Il legame e il blocco dei recettori dell’angiotensine-converting enzyme (ACE2) da parte della proteina S (spike) del SARS-CoV-2 per accedere alla cellula è un possibile meccanismo di sviluppo di reazioni infiammatorie ritardate in caso di filler di acido ialuronico associati a COVID-19: infatti, l’interazione tra le proteine spike e i recettori dermici ACE2 promuove l’attivazione proinfiammatoria di Th1, che è benefica per una reazione mediata dai linfociti T CD8+, un’importante linea di protezione contro l’infezione e già presenti nell’infiltrazione sviluppatasi abbastanza precocemente intorno ai depositi di acido ialuronico iniettato nella pelle e nel tessuto sottocutaneo. ACE2 non solo è espresso nella pelle (cheratinociti, fibroblasti, endotelio vascolare dermico e adipociti del tessuto sottocutaneo), dove si deposita il filler di acido ialuronico, ma catalizza anche la conversione dell’angiotensina

II proinfiammatoria in metaboliti dell’angiotensina con potenziale antinfiammatorio. Poiché le proteine spike di SARS-CoV-2 sono legate in modo irreversibile all’ACE2 di membrana e l’accumulo di angiotensina 2 innesca una reazione proinfiammatoria (aumento di TNF-α, IL-6 e IL-8), aumenta anche l’attività della glicoproteina CD44 che ha affinità per l’eparina a basso peso molecolare con le proprietà infiammatorie.

Munavalli e colleghi  hanno pubblicato un rapporto successivo, nel 2021, in cui sono stati presentati quattro casi di DIR (prodotti Juvederm) indotti dai vaccini Moderna, con un trattamento che includeva inibitori ACE2 (lisinopril 5-10 mg), senza necessità di somministrare dosi potenzialmente immunosoppressive di corticosteroidi orali.

È interessante notare che le reazioni osservate finora si sono verificate solo in caso di vaccini mRNA che contenevano il polietilenglicole pegilato (PEG) (Pfizer BioNTech, Moderna), composti ampiamente utilizzati nei prodotti medici (sostengono il contenuto dei farmaci nei fluidi sistemici inibendo il loro metabolismo o proteggendo il farmaco dalla degradazione immunitaria), in cosmetici e prodotti per la casa (ad es. creme e lozioni, shampoo, tinture per capelli e igiene orale prodotti) e filler con acido ialuronico (Neauvia, MatexLab SA, Lugano, CH).Risultati positivi dei patch test con glicole propilenico alle concentrazioni del 5%, 10% e 20% sono stati dimostrati nei dati ottenuti presso la Mayo Clinic, affermando la possibilità di attivare reazioni allergiche e irritazioni.

Il composto è presente nei vaccini per COVID-19 poiché l’introduzione di una nanoparticella pegilata che circonda l’mRNA ne compromette la degradazione enzimatica, ne aumenta la solubilità in acqua e, quindi, la biodisponibilità delle nanoparticelle lipidiche. Nonostante i PEGs siano considerati composti con un basso potenziale di sviluppo di reazioni allergiche, le reazioni di ipersensibilità più comunemente descritte erano IgE-dipendenti. Alcuni autori hanno riportato casi di shock anafilattico e pseudo-allergia correlata all’attivazione del complemento, per quanto il glicole propilenico possa anche indurre reazioni immediate dopo un’iniezione. Secondo la letteratura, invece, un paziente harichiesto la ventilazione meccanica a causa di un’insufficienza respiratoria che si è verificata a seguito dell’utilizzo di liquido per sigaretta elettronica contenente glicole propilenico, ma sono comunque state descritte anche reazioni ritardate.

Conclusioni

In conclusione, si può affermare che non solo le modifiche della struttura chimica dell’ Acido Ialuronico, gli additivi usati e le peculiarità dei pazienti possono essere la causa di reazioni imprevedibili, che portano a gravi conseguenze per la salute, ma anche le preparazioni di origine sconosciuta, scarsamente purificate o contenenti DNA batterico particolarmente pericolose. Il verificarsi di reazioni imprevedibili all’acido ialuronico indica, quindi, che non può essere trattato come sostanza inerte o non allergenica. È per questo che i prodotti originali approvati dalla FDA o dall’EMA devono essere utilizzati per ridurre al minimo il rischio, così come le procedure devono essere eseguite solo da medici adeguatamente formati.

Nonostante questo, purtroppo, capita spesso che i pazienti non siano consapevoli delle conseguenze di procedure più economiche eseguite da persone prive di adeguate conoscenze sull’uso dei prodotti non registrati: questo è anche il motivo per il quale il pubblico dovrebbe essere istruito e dovrebbero essere introdotte norme legali sulla base di una regolamentazione legislativa.

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