Risposta infiammatoria e integrazione dell’Acido Ialuronico

I filler dermici a base di acido ialuronico vengono ampiamente utilizzati in campo clinico, con applicazioni sia cosmetiche che mediche. Studi precedenti ne hanno valutato le prestazioni, concentrandosi principalmente sulla valutazione della loro durata, ma solo pochi hanno valutato la loro distribuzione all’interno dei tessuti. Tra questi rientra uno studio estremamente interessante di Min-Seo Choi e colleghi sull’integrazione tissutale che ha messo a confronto diversi filler dermici di acido ialuronico, a seguito di iniezioni intradermiche e sottocutanee in maialini.

 

Il filler dermico a base di acido ialuronico

Il filler dermico a base di acido ialuronico è una sostanza di tipo gel, iniettata sotto la pelle per trattare i segni dell’invecchiamento.
I filler dermici ad acido ialuronico funzionano riempiendo gli spazi all’interno del tessuto, sollevando e modellando la superficie della pelle. Le proprietà idrofile del composto a base di acido ialuronico consentono al filler dermico di attrarre grandi quantità di acqua, garantendo così idratazione e volume.¹

Come spiegato in un precedente articolo (https://lipbeauty.it/immunogenicita-dellacido-ialuronico/) questi filler sono facili da iniettare,poichè mancano di immunogenicità e hanno buoni profili di biocompatibilità.²

La loro elevata affinità per le molecole d’acqua, e l’assenza di reazioni avverse importanti, li rende candidati appropriati per creare volume nella pelle e nei tessuti molli. Oltre ad essere un ottimo riempitivo dermico, la biocompatibilità dell’acido ialuronico lo rende un agente ideale per altre applicazioni mediche in vari campi.^3–5

Nella sua forma naturale, il polimero di acido ialuronico è soggetto a degradazione enzimatica che scompone rapidamente la macromolecola, determinando un’emivita di 24 ore nella pelle. ⁶

Diverse tecnologie di reticolazione che utilizzano agenti chimici come il 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), divinil sulfone, il poli(etilene glicol) diglicidil etere e, più recentemente, il bis-(β- isocianatoetil) disolfuro, sono stati sviluppati per generare idrogel di acido ialuronico reticolato, che ha una maggiore resistenza alla biodegradazione e migliori prestazioni biologiche .^7–9

Nella pratica della medicina estetica, la durata e la stabilità dei filler dermici di acido ialuronico dopo l’impianto nei tessuti è molto importante.

Il BDDE è il reticolante predominante, utilizzato per stabilizzare la maggior parte dei filler dermici ad acido ialuronico attualmente commercializzati avendo ricevuto l’approvazione da parte degli organismi di regolamentazione, grazie alla sua stabilità favorevole e alla comprovata sicurezza.¹⁰

A partire dal 2000, una varietà di filler dermici e di filler gel ad acido ialuronico sono stati approvati per un’ampia gamma di indicazioni, compresi l’uso cosmetico e medico, per la correzione di rughe, l’aumento del volume delle guance e delle labbra e per il trattamento di varie malattie legate all’età.¹¹

 

In cosa differiscono i vari tipi di filler

I vari tipi di filler dermici ad acido ialuronico differiscono per le loro proprietà, per l’uso clinico al quale sono destinati, per la loro durata e la loro capacità di rigonfiamento. Recentemente si è acceso l’interesse  anche rispetto alla loro integrazione tissutale, sulla quale è importante soffermarsi. Ma vediamo nello specifico l’importanza di questi criteri:

 

Proprietà e uso clinico

I filler dermici ad acido ialuronico attualmente commercializzati, differiscono sostanzialmente per le proprietà fisico-chimiche e per la durezza del gel.

In generale, ogni prodotto di riempimento di una singola serie ha un’indicazione clinica specifica per il targeting di tessuti specifici:

• i filler dermici ad acido ialuronico sviluppati specificamente per l’iniezione negli strati più profondi della pelle, come le zone sottocutanee e sopra periostali, comunemente usati per la correzione del volume facciale.
• i filler dermici ad acido ialuronico sviluppati per l’iniezione più superficiale, più adatti per le rughe superficiali sottili e/o per ripristinare l’equilibrio idrolipidico della pelle.

 

Durata

Sono stati condotti numerosi studi preclinici e clinici per valutare le prestazioni di vari tipi di filler dermici ad acido ialuronico commercializzati e valutarne l’efficacia, anche se la maggior parte di questi si è concentrata principalmente sulla valutazione della durata e/o della capacità di rigonfiamento dei riempitivi.^13-15

La durata valuta il tempo di residenza misurando il volume residuo nel sito di iniezione, ma non esplora e non tiene conto di altre variabili. Pertanto, trarre delle conclusioni rispetto alla performance dei filler dermici ad acido ialuronico basandosi sulla valutazione della durata è inappropriato.

 

Integrazione tissutale

L’interesse per la valutazione dell’integrazione tissutale dei filler dermici a base di acido ialuronico è molto  recente.

I termini “integrazione tissutale” e “biointegrazione” sono sinonimi, e si riferiscono al “modello di distribuzione all’interno del tessuto biologico e, in particolare, al modo in cui il materiale di riempimento si aggancia alle fibre dermiche”.¹⁶

Nell’uso clinico, alcuni filler dermici ad acido ialuronico sono stati segnalati per essere associati a problemi relativi a cambiamenti strutturali, come la formazione di perline superficiali e noduli.¹⁷ Per questo motivo è particolarmente importante studiare in dettaglio l’integrazione tissutale, specialmente quando si analizza la prestazione complessiva e la sicurezza dei nuovi filler dermici ad acido ialuronico che sono ancora in fase di sviluppo.

Ad oggi, solo pochi studi hanno riportato il modello di distribuzione dei filler dermici di acido ialuronico e la loro integrazione all’interno del tessuto, utilizzando  non più di quattro prodotti a confronto.^16–20

Nella ricerca di Min-seo Choi, per la prima volta,  è stato possibile valutare e mettere a confronto ben 14 filler dermici, valutando la loro integrazione tissutale e le possibili risposte infiammatorie.

 

Risposta infiammatoria e integrazione tissutale dei filler dermici

Lo studio di di Min-Seo Choi e colleghi ha confrontato la risposta tissutale locale e il modello di distribuzione di 14 filler dermici di acido ialuronico nei maialini utilizzando due vie di iniezione (intradermica e sottocutanea), equivalenti a quelle destinate all’uso clinico dei prodotti.Per iniezione intradermica si intende all’interno dello strato del derma della pelle, mentre per iniezione sottocotunea , quelle iniettate sotto lo strato della pelle.  Le somiglianze della struttura della pelle e della rete di vascolarizzazione tra esseri umani e maialini hanno consentito una previsione affidabile dei cambiamenti morfologici e cellulari, nonché del comportamento istologico dei riempitivi iniettati nell’uomo dopo l’iniezione.³⁶

Condotto presso la struttura per animali di KNOTUS Co., Ltd. (Incheon, Repubblica di Corea), in conformità con la legge coreana sugli animali da laboratorio (legge n.15278), la ricerca ha messo a confronto l’integrazione tissutale di vari tipi di filler dermici di acido ialuronico, aventi diverse indicazioni cliniche, e diverse profondità di iniezione.

Prima dell’inizio dello studio, tutti i protocolli sperimentali sono stati approvati dal Comitato istituzionale per la cura e l’uso degli animali (IACUC) di KNOTUS Co., Ltd., seguendo le linee guida IACUC proposte dal Ministero della sicurezza alimentare e dei farmaci della Repubblica di Coreana.

Questo studio ha messo a confronto l’integrazione tissutale di un’ampia gamma di filler dermici ad acido ialuronico con diverse indicazioni cliniche e diverse profondità di iniezione. E’ stata esaminata la risposta dopo l’iniezione intradermica e sottocutanea nei maialini, sia rispetto alla risposta infiammatoria locale che rispetto all’integrazione tissutale tra i siti di iniezione intradermica e sottocutanea.

 

Filler ad acido ialuronico a confronto

In questo studio sono stati utilizzati i seguenti 14 filler dermici di acido ialuronico reticolati con  BDDE

1. Neuramis Volume Lidocaine (NEU-VL;Medytox Inc., Seoul, Repubblica di Corea)
2. Neuramis Deep Lidocaine (NEU-DL; Medytox Inc.)
3. Neuramis Deep (NEU D; Medytox Inc.)
4. Neuramis Lidocaine (NEU-L; Medytox Inc.)
5. Neuramis Light Lidocaine (NEU-LL; Medytox Inc.)
6. Neuramis Skin Lidocaine (NEU-SL; Medytox Inc.)
7. Belotero Volume Lidocaine (BEL-VL; Merz Pharma ceuticals GmbH, Francoforte, Germania)
8. Juvéderm VOLUMA with Lidocaine (JUV-VL; Allergan Inc., Pringy, Francia)
9. Juvéderm ULTRA PLUS XC (JUV-U1; Allergan Inc.)
10. Juvéderm ULTRA XC (JUV-U2; Allergan Inc.)
11. Restylane LYFT con Lidocaina (RES-LL; Q-Med AB, Uppsala, Svezia)
12. Restylane Lidocaine (RES-L; Q-Med AB)
13. Restylane SKINBOOSTERS Vital Lidocaine (RES-S1; Q-Med AB)
14. Restylane SKINBOOSTERS Vital Light Lidocaine (RES-S2; Q-Med AB)

Per eseguire un confronto equo, tutti i 14 filler dermici ad acido ialuronico sono stati raggruppati in quattro categorie in base alle somiglianze rispetto all’indicazione clinica e alla profondità di iniezione target raccomandata dal rispettivo produttore.^{21– 34}

Le quattro categorie sono:

• filler destinati all’iniezione nello strato sottocutaneo e/o sopra periostale per la correzione e il ripristino del volume facciale;
• riempitivi destinati all’iniezione nel derma medio- profondo e/o allo strato sottocutaneo per la correzione di pieghe e rughe del viso da moderate a gravi;
• riempitivi destinati all’iniezione nel derma per la correzione delle pieghe e delle rughe sulla parte inferiore del viso come le pieghe naso-labiali;
• riempitivi destinati all’iniezione nel derma per la correzione delle rughe sottili e/o il ripristino dell’equilibrio idrolipidico della pelle e il miglioramento dell’aspetto e dell’elasticità della pelle.

 

Metodi della ricerca

Per esaminare la risposta infiammatoria locale e il pattern di distribuzione di 14 filler dermici di acido ialuronico, (sei Neuramis [NEU], un Belotero [BEL], tre Juvéderm [JUV] e quattro Restylane [RES]), è stato iniettato ciascun prodotto per via intradermica e sottocutanea alle spalle di due maialini maschi. La valutazione istopatologica e l’esame visivo delle sezioni di tessuto sono state condotte 1 e 4 settimane dopo l’iniezione.

Ciascun prodotto è stato assegnato ad un gruppo, aggiungendo un gruppo salino composto da soluzione fisiologica, per un totale di 15 gruppi. A ciascun riempitivo è stata assegnata un’area di iniezione di 5 cm × 5 cm sul dorso dell’animale. Le iniezioni sono state effettuate a 2,5 cm di distanza per evitare potenziali interferenze tra i siti.

 

Valutazione istologica

I campioni di tessuto sono stati fissati in formalina al 10% e inclusi in paraffina.Il patologo ha ricevuto le sezioni di tessuto e valutato sia l’integrazione tissutale locale che le risposte infiammatorie ai filler dermici ad acido ialuronico. La risposta infiammatoria locale è stata valutata in accordo con il sistema di valutazione istologica descritto nel Standard ISO 10993–6,35. A ciascuno dei quattro campioni di tessuto (quattro siti di iniezione) di ciascun trattamento di riempimento è stato assegnato un punteggio istologico di 0 (nessuna risposta), 1 (risposta minima), 2 (risposta lieve), 3 (risposta moderata) o 4 (risposta grave). I punteggi dei quattro campioni di tessuto sono stati combinati per determinare il punteggio medio per ciascun trattamento di riempimento.

L’integrazione tissutale è stata valutata da un patologo^16,17,20 al quale è stata fornita una descrizione delle caratteristiche specifiche ritenute equivalenti a una buona integrazione tissutale (omogeneità, distribuzione uniforme, sezione del tessuto e sufficiente entanglement del riempitivo all’interno delle fibre del tessuto) o una mancanza di integrazione del tessuto (raggruppamento, distribuzione irregolare attraverso la sezione del tessuto e minimo o nessun entanglement del riempitivo all’interno delle fibre del tessuto), che sono servite da guida per la valutazione.

 

Risultati serie Neuramis

Nella maggior parte dei filler della serie Neuramis, sono state osservate risposte infiammatorie locali più gravi dopo l’iniezione intradermica rispetto a quella sottocutanea. Le risposte infiammatorie locali dopo l’iniezione intradermica di serie Neuramis erano le seguenti:

• Neuramis Volume Lidocaine, infiltrazione minima di macrofagi e cellule giganti e moderata infiammazione purulenta;
• Neuramis Deep Lidocaine, macrofago da minimo a lieve e infiltrazione di cellule giganti;
• Neuramis Deep, infiltrazione di macrofagi e cellule giganti da minima a moderata e infiammazione purulenta minima;
• Neuramis Lidocaine, infiltrazione minima di macrofagi e cellule giganti;
• Neuramis Light Lidocaine e Neuramis Skin Lidocaine, macrofagi da minimi a lievi e infiltrazione di cellule giganti.

Tuttavia, dopo l’iniezione sottocutanea della serie NEURAMIS non è stata rilevata alcuna infiammazione significativa o reazione da corpo estraneo, ad eccezione di quella dopo l’iniezione di Neuramis Volume Lidocaine (lieve infiltrazione di macrofagi e cellule giganti), Neuramis Lidocaine (infiltrazione di lieviti macrofagi e cellule giganti) e Neuramis Skin Lidocaine (infiltrazione minima di eosinofili).

Per quanto riguarda l’integrazione tissutale, la maggior parte delle serie Neuramis sembrava avere un’integrazione leggermente migliore dopo l’iniezione sottocutanea rispetto all’iniezione intradermica, in cui la maggior parte dei riempitivi Neuramis era situata nello strato reticolare, circoscritta e ben distribuita all’interno del tessuto.

Dopo l’iniezione sottocutanea, i filler Neuramis sono stati visti come una massa più omogenea, distribuita in modo continuo in tutto il sottocute. Solo una piccola quantità di Neuramis Skin Lidocaine è rimasta nel sito di iniezione dopo 1 settimana di iniezione intradermica e sottocutanea.

 

Risultati serie Belotero

Sono stati osservati casi da minimi a moderati di macrofagi e infiltrazione di cellule giganti dopo l’iniezione intradermica di Belotero Volume Lidocaine, e non è stata rilevata alcuna reazione da corpo estraneo dopo l’iniezione sottocutanea. Nel caso dell’integrazione tissutale,  Belotero Volume Lidocaine è stato separato in pool più piccoli che, dopo l’iniezione intradermica, si estendevano dallo strato papillare al derma reticolare. Dopo l’iniezione sottocutanea, la distribuzione di Belotero Volume Lidocaine era più omogenea di quella osservata dopo l’iniezione intradermica.

 

Risultati serie Juvéderm

Una risposta infiammatoria locale più grave è stata osservata per la serie Juvéderm dopo l’iniezione intradermica rispetto a quella successiva all’iniezione sottocutanea, e il risultato per ciascun riempitivo era il seguente:

• Juvéderm VOLUMA with Lidocaine, infiltrazione di macrofagi e cellule giganti da lieve a moderata e moderata infiammazione purulenta;
• Juvéderm ULTRA PLUS XC, macrofago da minimo a lieve e infiltrazione di cellule giganti;
• Juvéderm ULTRA XC,  macrofagi da minimi a lievi e infiltrazione di cellule giganti.

Dopo l’iniezione sottocutanea, le risposte infiammatorie locali della serie Juvéderm erano le seguenti:

• Juvéderm VOLUMA with Lidocaine, macrofago da lieve a moderato e infiltrazione di cellule giganti;
• Juvéderm ULTRA PLUS XC, lieve macrofago e infiltrazione di cellule giganti, insieme a una lieve proliferazione dei fibroblasti;
• Juvéderm ULTRA XC, lieve infiltrazione di macrofagi e cellule giganti, insieme a moderata proliferazione dei fibroblasti.

È stata osservata un’integrazione tissutale leggermente migliore dopo l’iniezione sottocutanea della serie Juvéderm rispetto a quella dopo l’iniezione intradermica. Dopo quest’ultima, la maggior parte dei filler della serie  Juvéderm formava piccole pozze che occupavano vaste aree all’interno del derma e mancavano di integrazione tissutale.

Dopo l’iniezione sottocutanea, i riempitivi della serie Juvéderm sono stati agglomerati in pool di materiale di acido ialuronico (definito da un rivestimento blu più scuro), circondati da spessi bordi di fibroblasti e macrofagi.

Le sezioni di tessuto di Juvéderm VOLUMA with Lidocaine dopo l’iniezione intradermica e tutti e tre i filler Juvéderm, dopo l’iniezione sottocutanea, hanno mostrato spazi vuoti causati dallo spostamento delle fibre tissutali e del materiale di riempimento.

 

Risultati serie Restylane

Le risposte infiammatorie dopo l’iniezione intradermica della serie Restylane erano le seguenti:

• Restylane LYFT con Lidocaina, infiltrazione di macrofagi e cellule giganti da lieve a moderata e lieve infiammazione purulenta;
• Restylane Lidocaine, macrofago da minimo a lieve e infiltrazione di cellule giganti e lieve infiammazione purulenta;
• Restylane SKINBOOSTERS Vital Lidocaine, infiltrazione da minima a lieve di macrofagi e cellule giganti e infiammazione purulenta;
• Restylane SKINBOOSTERS Vital Light Lidocaine, macrofago da minimo a lieve e infiltrazione di cellule giganti.

I modelli di distribuzione della serie Restylane  dopo l’iniezione sottocutanea erano simili a quelli osservati dopo l’iniezione intradermica. Le fibre di tessuto sono state spostate da pozze di materiale di riempimento, il che ha provocato la disintegrazione totale. Una grande porzione di Restylane Lidocaine dopo l’iniezione intradermica, e tutti e quattro i filler Restylane, dopo l’iniezione sottocutanea erano scomparsi dai tessuti 1 o 4 settimane dopo l’iniezione intradermica e sottocutanea.

 

Confronto istologico dei filler

All’interno di ciascuna delle quattro categorie di filler, i filler Juvéderm e Restylane tendevano ad avere un’infiltrazione cellulare infiammatoria media leggermente più alta rispetto ai filler Neuramis e Belotero Volume Lidocaine dopo iniezioni intradermiche e sottocutanee.

Non è stata rilevata nessuna differenza significativa tra il gruppo di controllo salino e gli altri gruppi.

In termini di integrazione tissutale, la frammentazione o il raggruppamento dei filler Juvéderm e Restylane è stata più pronunciata rispetto agli altri.

Pertanto, la serie Neuramis e Belotero Volume Lidocaine hanno mostrato una migliore integrazione tissutale rispetto alle serie Juvéderm e Restylane. Inoltre, indipendentemente dal tipo di filler dermico, la pelle ha risposto in modo più sensibile dopo l’iniezione intradermica rispetto a quella sottocutanea, come dimostrato dall’infiammazione purulenta osservata nei siti dermici.

Si è notato che i filler destinati ad essere iniettati nel sottocute e/o nelle regioni più profonde del derma ( Neuramis Deep Lidocaine,  Neuramis Deep, Restylane LYFT con Lidocaina e Juvéderm ULTRA PLUS XC), hanno mostrato un punteggio medio di infiltrazione delle cellule infiammatorie significativamente più alto rispetto a quelli che erano principalmente indicati per le iniezioni del derma medio (Neuramis Lidocaine, Restylane Lidocaine e Juvéderm ULTRA  XC) dopo l’iniezione intradermica. Nessun’altra differenza significativa è stata rilevata negli studi intradermici o sottocutanei.

In termini di integrazione tissutale, non è stata osservata alcuna differenza significativa nel pattern di distribuzione tra filler con diverse indicazioni cliniche, ad eccezione dei filler che normalmente venivano iniettati negli strati più superficiali della pelle (Neuramis Light Lidocaine e Neuramis Skin Lidocaine, Restylane SKINBOOSTERS Vital Lidocaine e Restylane SKINBOOSTERS Vital Light Lidocaine), generalmente scomparsi dal tessuto dopo 1 settimana.

 

Filler adeguati ad applicazioni specifiche

La recente tendenza nello sviluppo di filler dermici ad acido ialuronico è quella di considerare non solo la valutazione della durata del filler, ma anche l’interazione tra il tessuto e il filler iniettato, al fine di selezionare opportunamente filler adatti per l’applicazione clinica desiderata.

Tuttavia, fino ad ora, gli studi sull’integrazione tissutale sono limitati e sono stati esaminati i modelli di distribuzione del filler in vivo solo rispetto ad un piccolo numero di prodotti di filler dermico ad acido ialuronico, utilizzando un’unica via di iniezione.^16–20

Precedenti studi hanno suggerito che le prestazioni del filler potrebbero essere incoerenti tra i diversi strati della pelle.^37,38

Inoltre, i filler dermici di acido ialuronico iniettati troppo superficialmente potrebbero causare irregolarità nella distribuzione del gel.³⁹

Pertanto, nella pratica clinica attuale, lo stesso filler dermico di acido ialuronico iniettato in punti diversi all’interno della pelle potrebbe produrre risultati diversi e gli strati superficiali della pelle potrebbero fungere da aree ad alto rischio per una distribuzione irregolare del filler.

Diventa perciò estremamente importante il corretto posizionamento del filler dermico ad acido ialuronico nella regione appropriata così come raccomandato dal produttore.

Riassumendo i risultati della ricerca, tra i filler dermici ad acido ialuronico confrontati all’interno di ciascuna categoria di filler, i filler Neuramis e Belotero tendevano a mostrare una minore infiltrazione di cellule infiammatorie rispetto ai filler Juvéderm e Restylane dopo l’iniezione sia intradermica che sottocutanea.

Rispetto all’integrazione tissutale, i filler Neuramis e Belotero hanno dimostrato una dispersione uniforme attraverso il tessuto e massa omogenea, rendendoli più indicati dei filler Juvéderm e Restylane.

Lo spostamento delle fibre tissutali e del materiale di riempimento nelle sezioni di tessuto di Juvéderm VOLUMA with Lidocaine e Restylane Lidocaine dopo l’iniezione intradermica, e tutti i filler  Juvéderm e Restylane dopo l’iniezione sottocutanea, suggeriscono una mancanza di integrazione tissutale a causa della formazione di aggregati e grovigli di fibre tissutali.

Sebbene Neuramis Skin Lidocaine fosse quasi impercettibile dopo l’iniezione intradermica, il riempitivo non ha spostato le fibre tissutali e ha mostrato un sufficiente groviglio di fibre tissutali, suggerendo che l’assenza del materiale di acido ialuronico era probabilmente dovuta alla degradazione.

Le differenze nell’integrazione tissutale tra i filler dermici di acido ialuronico possono essere attribuite a variazioni nel tipo di processo di reticolazione utilizzato durante la loro produzione. Tutti i filler dermici di acido ialuronico della serie Neuramis sono prodotti  aventi una fase gel monofasica simile ai riempitivi Belotero,^40–42  diversi dalla fase gel bifasica dei filler Restylane.^42,43

I filler dermici ad acido ialuronico monofasici sono costituiti da una miscela di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare,^15,19 mentre i filler dermici ad acido ialuronico bifasici sono costituiti da acido ialuronico reticolato mescolato con acido ialuronico non reticolato.⁴⁴ È stato riportato che i riempitivi monofasici mostrano una maggiore coesione (cioè una maggiore affinità tra le molecole di gel) e una minore viscoelasticità rispetto ai riempitivi bifasici.^44,45

Questa combinazione di caratteristiche probabilmente consentiva ai filler monofasici (serie Neuramis e Belotero Volume Lidocaine) di occupare facilmente i piccoli spazi tra le fibre tissutali mantenendo la loro forma originale per una distribuzione più omogenea. Al contrario, la minore coesione e le maggiori proprietà viscoelastiche del riempitivo bifasico (serie Restylane) possono essere attribuite alle sue caratteristiche di raggruppamento.^45,46

Altri studi hanno dimostrato che i gel bifasici di acido ialuronico generalmente hanno una maggiore elasticità e viscosità rispetto ai gel di acido ialuronico monofasici.

 

Differenze di integrazione tissutale tra riempitivi all’acido ialuronico

Questi risultati suggeriscono che le differenze nell’integrazione tissutale tra i vari riempitivi di acido ialuronico possono essere dovute alla variabilità nella coesione e nella viscoelasticità di ciascun riempitivo.^47-49

Pertanto, il tipo specifico di riempitivo e il grado di reticolazione, che generano le proprietà fisico-chimiche generali di un gel, dovrebbero essere presi in considerazione quando si seleziona il giusto filler dermico di acido ialuronico per i pazienti.

Quando i filler dermici all’acido ialuronico sono stati messi a confronto, tenendo conto delle diverse indicazioni cliniche e delle diverse profondità di iniezione, non sono state osservate differenze significative nell’integrazione tissutale. Tuttavia, l’infiltrazione delle cellule infiammatorie tendeva ad essere maggiore in risposta ai filler che erano stati specificatamente sviluppati per essere iniettati negli strati più profondi della pelle (sottocutaneo, sopra periostale e/o nello strato dermico profondo) per il ripristino del volume e la correzione delle pieghe profonde, rispetto a quelli destinati ad essere iniettati negli strati dermici più superficiali per trattamenti legati alle rughe sottili, all’equilibrio idrolipidico della pelle e all’elasticità. Questo risultato è stato particolarmente evidente nelle serie Neuramis e Juvéderm

Generalmente, i diversi riempitivi hanno quantità uguali di acido ialuronico, ma variano nel grado di reticolazione a seconda dell’indicazione clinica (un grado più elevato di reticolazione genera un gel più compatto).^12,50 Tra i filler dermici ad acido ialuronico all’interno della serie Neuramis , i filler per iniezione più profonda (Neuramis Volume Lidocaine, Neuramis Deep Lidocaine e

Neuramis Deep) erano più solidi e avevano più viscoelasticità rispetto a Neuramis Light Lidocaine e Neuramis Skin Lidocaine (dati non pubblicati).

Anche le proprietà viscoelastiche della serie  Juvéderm variavano a seconda dell’indicazione clinica.^46,49

Diversi studi, infatti, hanno dimostrato che i prodotti indicati come filler “sottocutanei”, avevano generalmente elasticità e viscosità più elevati di quelli citati come “filler dermici superficiali o profondi”.

L’elevata viscoelasticità, comunemente associata ai gel per iniezione profonda, sembra facilitare una risposta immunitaria più forte, presumibilmente esercitando uno stress maggiore sui tessuti circostanti. Pertanto, devono essere prese maggiori precauzioni quando si utilizzano filler dermici ad acido ialuronico designati per iniezioni volumizzanti più profonde.

 

Perchè  l’ integrazione tissutale è importante nella clinica

Questo è il primo studio a fornire dati descrittivi sull’integrazione tissutale mettendo a confronto diversi filler dermici di acido ialuronico, a seguito di iniezioni intradermiche e sottocutanee. I risultati non solo suggeriscono che la risposta infiammatoria locale e l’integrazione tissutale possono differire tra i prodotti di filler dermico ad acido ialuronico, ma indicano anche che i parametri possono differire in base all’indicazione clinica raccomandata e alla profondità di iniezione dei prodotti. Queste differenze possono essere influenzate da diversi fattori, come il tipo e il grado di reticolazione e le proprietà fisico-chimiche distintive di ciascun filler dermico di acido ialuronico. Ulteriori ricerche sulle effettive proprietà fisico-chimiche dei filler dermici ad acido ialuronico e del loro materiale di partenza (peso molecolare e grado di reticolazione) dovrebbero fornire informazioni migliori sull’esistenza di una relazione diretta tra questi fattori, la sicurezza e l’integrazione tissutale dei filler. In conclusione, il presente studio ha fornito una motivazione scientifica basata sull’evidenza utilissima ai chirurghi plastici. Permette infatti ad ogni specialista di classificare oggettivamente i filler dermici ad acido ialuronico, scegliere i prodotti di riempimento più adatti e prevedere in modo affidabile il loro comportamento clinico, in termini di interazione con il tessuto dopo l’iniezione, nella regione appropriata.

Articolo tradotto e adattato da: Choi, M. S., Kwak, S., Kim, J., Park, M. S., Ko, S. M., Kim, T., … & Kang, W. H. (2021). Comparative Analyses of Inflammatory Response and Tissue Integration of 14 Hyaluronic Acid-Based Fillers in Mini Pigs. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 14, 765.

 

Bibliografia

1. Mero A, Campisi M. Hyaluronic Acid Bioconjugates for the Delivery of Bioactive Molecules. Polymers. 2014;6(2):346–369. doi:10.3390/ polym6020346
2. Gold MH. Use of hyaluronic acid fillers for the treatment of the aging face. Clin Interv Aging. 2007;2(3):369–376. doi:10.2147/CIA.S1244
3. Song JE, Kim MJ, Yoon H, et al. Effect of hyaluronic acid (HA) in a HA/PLGA scaffold on annulus fibrosus regeneration: in vivo tests. Macromolecular Res. 2013;21(10):1075–1082. doi:10.1007/s13233-013-1137-z
4. Valachova K, Svik K, Biro C, et al. Impact of Ergothioneine, Hercynine, and Histidine on Oxidative Degradation of Hyaluronan and Wound Healing. Polymers. 2020;13:1. doi:10.3390/polym13010095
5. Zamboni F, Keays M, Hayes S, et al. Enhanced cell viability in hyaluronic acid coated poly(lactic-co-glycolic acid) porous scaffolds within microfluidic channels. Int J Pharm. 2017;532(1):595–602. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.09.053
6. Papakonstantinou E, Roth M, Karakiulakis G. Hyaluronic acid: a key molecule in skin aging. Dermatoendocrinol. 2012;4(3):253–258. doi:10.4161/derm.21923
7. Khunmanee S, Jeong Y, Park H. Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications. J Tissue Eng. 2017;8:2041731417726464. doi:10.1177/2041731417726464
8. Zamboni F, Ryan E, Culebras M, Collins MN. Labile crosslinked hyaluronic acid via urethane formation using bis(beta-isocyanatoethyl) disulphide with tuneable physicochemical and immunomodulatory properties. Carbohydr Polym. 2020;245:116501. doi:10.1016/j.carbpol.2020.116501
9. Zamboni F, Okoroafor C, Ryan MP, et al. On the bacteriostatic activity of hyaluronic acid composite films. Carbohydr Polym. 2021;260:117803. doi:10.1016/j.carbpol.2021.117803
10. De Boulle K, Glogau R, Kono T, et al. A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2013;39(12):1758–1766. doi:10.1111/ dsu.12301
11. Walker K, Basehore BM, Goyal A, Bansal P, Zito PM. Hyaluronic Acid. Treasure Island (FL): StatPearls; 2021.
12. Segura S, Anthonioz L, Fuchez F, Herbage B. A complete range of hyaluronic acid filler with distinctive physical properties specifically designed for optimal tissue adaptations. J Drugs Dermatol. 2012;11(1 Suppl):s5–8.
13. Merola F, Scrima M, Melito C, et al. A novel animal model for residence time evaluation of injectable hyaluronic acid-based fillers using high-frequency ultrasound-based approach. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:339–346. doi:10.2147/CCID.S156740
14. Mochizuki M, Aoi N, Gonda K, Hirabayashi S, Komuro Y. Evaluation of the In Vivo Kinetics and Biostimulatory Effects of Subcutaneously Injected Hyaluronic Acid Filler. Plast Reconstr Surg. 2018;142(1):112–121. doi:10.1097/PRS.0000000000004496
15. Ryu HJ, Kwak SS, Rhee CH, Yang GH, Yun HY, Kang WH. ModelBased Prediction to Evaluate Residence Time of Hyaluronic Acid Based Dermal Fillers. Pharmaceutics. 2021;13:2.
16. Dugaret AS, Bertino B, Gauthier B, et al. An innovative method to quantitate tissue integration of hyaluronic acid-based dermal fillers. Skin Res Technol. 2018;24(3):423–431. doi:10.1111/srt.12445
17. Flynn TC, Sarazin D, Bezzola A, Terrani C, Micheels P. Comparative histology of intradermal implantation of mono and biphasic hyaluronic acid fillers. Dermatol Surg. 2011;37(5):637–643. doi:10.1111/ j.1524-4725.2010.01852.x
18. Micheels P, Besse S, Flynn TC, Sarazin D, Elbaz Y. Superficial dermal injection of hyaluronic acid soft tissue fillers: comparative ultrasound study. Dermatol Surg. 2012;38(7 Pt 2):1162–1169. doi:10.1111/j.1524-4725.2012.02471.x
19. Micheels P, Besse S, Sarazin D. Two Crosslinking Technologies for Superficial Reticular Dermis Injection: a Comparative Ultrasound and Histologic Study. J Clin Aesthet Dermatol. 2017;10(1):29–36.
20. Tran C, Carraux P, Micheels P, Kaya G, Salomon D. In vivo bio-integration of three hyaluronic acid fillers in human skin: a histological study. Dermatology. 2014;228(1):47–54. doi:10.1159/ 000354384
21. Medytox, Inc. Neuramis® Volume Lidocaine [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2020.
22. Medytox, Inc. Neuramis® Deep Lidocaine [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2020.
23. Medytox, Inc. Neuramis® Deep [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2015.
24. Medytox, Inc. Neuramis® Lidocaine [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2015.
25. Medytox, Inc. Neuramis® Light Lidocaine [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2014.
26. Medytox, Inc. Neuramis® Skin Lidocaine [Package Insert]. Republic of Korea: Medytox, Inc; 2017.
27. Merz Aesthetics. Belotero® Volume Lidocaine [Package Insert]. Switzerland: Merz Aesthetics; 2015.
28. Allergan, Inc. Juvéderm® VOLUMA with Lidocaine [Package Insert]. Pringy, France: Allergan, Inc; 2015.
29. Allergan, Inc. Juvéderm® ULTRA PLUS XC [Package Insert]. Pringy, France: Allergan, Inc; 2016.
30. Allergan, Inc. Juvéderm® ULTRA XC [Package Insert]. Pringy, France: Allergan, Inc; 2016.
31. Q-Med AB. Restylane® LYFT with Lidocaine [Package Insert]. Uppsala, Sweden: Q-Med AB; 2018.
32. Q-Med AB. Restylane® Lidocaine [Package Insert]. Uppsala, Sweden: Q-Med AB; 2016.
33. Q-Med AB. Restylane® SKINBOOSTERS™ VITAL Lidocaine [Package Insert]. Uppsala, Sweden: Q-Med AB; 2018.
34. Q-Med AB. Restylane® SKINBOOSTERS™ VITAL LIGHT Lidocaine [Package Insert]. Uppsala, Sweden: Q-Med AB; 2016.
35. ISO 10993–6. Biological Evaluation of Medical Devices. Part 6: Tests for Local Effects After Implantation. International Organization for Standardization; 2016.
36. Summerfield A, Meurens F, Ricklin ME. The immunology of the porcine skin and its value as a model for human skin. Mol Immunol. 2015;66(1):14–21. doi:10.1016/j.molimm.2014.10.023
37. Rauso R. Evaluation of different depth injections of reticulated hyaluronic acid fillers with different concentration. J Clin Cosmet Dermatol. 2018;2:1.
38. Williams S, Tamburic S, Stensvik H, Weber M. Changes in skin physiology and clinical appearance after microdroplet placement of hyaluronic acid in aging hands. J Cosmet Dermatol. 2009;8 (3):216–225. doi:10.1111/j.1473-2165.2009.00447.x
39. Cheng LY, Sun XM, Tang MY, Jin R, Cui WG, Zhang YG. An update review on recent skin fillers. Plast Aesthet Res. 2016;3:92–99. doi:10.20517/2347-9264.2015.124
40. Belmontesi M, De Angelis F, Di Gregorio C, et al. Injectable Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid as a Skin Quality Booster: an Expert Panel Consensus. J Drugs Dermatol. 2018;17(1):83–88.
41. Joo HJ, Woo YJ, Kim JE, Kim BJ, Kang H. A randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of lidocaine-containing monophasic hyaluronic acid filler for nasolabial folds. Plast Reconstr Surg. 2016;137(3):799–808. doi:10.1097/01.prs.0000479965.14775.f0
42. Paap MK, Silkiss RZ. The interaction between hyaluronidase and hyaluronic acid gel fillers – a review of the literature and comparative analysis. Plast Aesthet Res. 2020;7:36.
43. Pak C, Park J, Hong J, et al. III, Randomized, Multi-Center Double-Masked, Matched-Pairs, Active-Controlled Trial to Compare the Efficacy and Safety between Neuramis Deep and Restylane in the Correction of Nasolabial Folds. Arch Plast Surg. 2015;42(6):721–728. doi:10.5999/aps.2015.42.6.721
44. Prasetyo AD, Prager W, Rubin MG, Moretti EA, Nikolis A. Hyaluronic acid fillers with cohesive polydensified matrix for soft-tissue augmentation and rejuvenation: a literature review. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2016;9:257–280. doi:10.2147/CCID. S106551
45. Salti G, Fundaro SP. Evaluation of the Rheologic and Physicochemical Properties of a Novel Hyaluronic Acid Filler Range with eXcellent Three-Dimensional Reticulation (XTR) Technology. Polymers. 2020;12:8. doi:10.3390/polym12081644
46. Stocks D, Sundaram H, Michaels J, Durrani MJ, Wortzman MS, Nelson DB. Rheological evaluation of the physical properties of hyaluronic acid dermal fillers. J Drugs Dermatol. 2011;10 (9):974–980.
47. Molliard SG, Bétemps JB, Hadjab B, Topchian D, Micheels P, Salomon D. Key rheological properties of hyaluronic acid fillers: from tissue integration to product degradation. Plast Aesthet Res. 2018;5:17. doi:10.20517/2347-9264.2018.10
48. Sundaram, Rohrich RJ, Liew S, et al. Cohesivity of Hyaluronic Acid Fillers: development and Clinical Implications of a Novel Assay, Pilot Validation with a Five-Point Grading Scale, and Evaluation of Six U.S. Food and Drug Administration-Approved Fillers. Plast Reconstr Surg. 2015;136(4):678–686. doi:10.1097/ PRS.0000000000001638
49. Sundaram H, Voigts B, Beer K, Meland M. Comparison of the rheological properties of viscosity and elasticity in two categories of soft tissue fillers: calcium hydroxylapatite and hyaluronic acid. Dermatol Surg. 2010;36(Suppl 3):1859–1865. doi:10.1111/j.1524- 4725.2010.01743.x
50. Kablik J, Monheit GD, Yu L, Chang G, Gershkovich J. Comparative physical properties of hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2009;35(Suppl 1):302–312. doi:10.1111/j.1524-4725.2008.01046.x
51. Lemperle G, Morhenn V, Charrier U. Human histology and persistence of various injectable filler substances for soft tissue augmentation. Aesthetic Plast Surg. 2003;27(5):354–366. doi:10.1007/s00266-003-3022-1
52. Lee W, Hwang SG, Oh W, Kim CY, Lee JL, Yang EJ. Practical Guidelines for Hyaluronic Acid Soft-Tissue Filler Use in Facial Rejuvenation. Dermatol Surg. 2020;46(1):41–49. doi:10.1097/ DSS.0000000000001858
53. Pierre S, Liew S, Bernardin A. Basics of dermal filler rheology. Dermatol Surg. 2015;41(Suppl 1):S120–126. doi:10.1097/ DSS.0000000000000334
54. Rohrich RJ, Bartlett EL, Dayan E. Practical Approach and Safety of Hyaluronic Acid Fillers. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2019;7(6): e2172. doi:10.1097/GOX.0000000000002172
55. Edsman KLM, Ohrlund A. Cohesion of Hyaluronic Acid Fillers: correlation Between Cohesion and Other Physicochemical Properties. Dermatol Surg. 2018;44(4):557–562. doi:10.1097/ DSS.0000000000001370